Podsumowanie kliniczne BioMarine^®570

Możesz pobrać ten dokument również w wersji PDF

Nazwa firmy:	Marinex International Sp. z o.o.
Nazwa produktu:	BioMarine®570
Nazwa substancji czynnej:	Olej z wątroby rekina
Postać:	Kapsułki elastyczne
Dawka	570 mg

Kraków, dnia 20 sierpnia 2007 r.

1 Podsumowanie badań biofarmaceutycznych i odnośnych metod analitycznych

1.1 Informacje ogólne i przegląd

Preparat BioMarine^®570 - kapsułki elastyczne produkowany przez firmę Marinex International Sp. z o.o., zawiera w swoim składzie 570 mg oleju z wątroby rekina tasmańskiego. Pod względem chemicznym BioMarine^®570 jest preparatem złożonym i zawiera lipidy uzyskane z wątrób rekinów:Centroscymnus crepitater,Etmopterus granulosus,Deania colceaiCentrophorus scalpratus.

W składzie lipidów znajdują się:

• etery acylogliceroli: DAGE (diacylolglycerole) i TAG (triacyloglicerole),
• skwalen,
• niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe szeregu n-3,
• DHA (kwas dokozaheksaenowy),
• EPA (kwas eikozapentaenowy),
• witamina A,
• witamina D.

Preparat BioMarine^®570 zawiera w/w związki w następującej ilości:

• Skwalen 120 mg
• Alkiloglicerole 120 mg
• Niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe szeregu n-3 25 mg
• Witamina A 50 j.m.
• Witamina D 5 j.m.

Kapsułki preparatu BioMarine^®570 zawierają w swoim składzie również substancje pomocnicze: żelatynę i glicerynę.

Przegląd badań biofarmaceutycznych dotyczących substancji wchodzących w skład oleju z wątroby rekina podawanego doustnie w kapsułkach przygotowano w oparciu o dane publikowane w międzynarodowym piśmiennictwie.

1.2 Podsumowanie wyników poszczególnych badań

W piśmiennictwie międzynarodowym nie odnaleziono niestety badań dotyczących badań biofarmaceutycznych nad olejem z wątroby rekina. Jak to przedstawiono w monografii dotyczącej przemian, działania oraz zastosowania farmakologicznego olejów rybich, etery acylogliceroli, diacylogliceroli oraz triacylogliceroli, które wchodzą w skład oleju z wątroby rekina, jako związki pochodne acylogliceroli podlegają farmakokinetyce i przemianom biochemicznym charakterystycznym dla wszystkich acylogliceroli [1]. Etery 1-O-alkilogliceroli dostarczane wraz z pożywieniem są wchłaniane bez enzymatycznego rozszczepienia w przewodzie pokarmowym. W takiej też postaci są wbudowywane w fosfolipidy błon komórkowych. 1-O-alkiloglicerole są na drodze enzymatycznej wbudowywane do 1-O-alkylo-2-acylo-sn-glycero-3-fosfoetanoloaminy oraz 1-O-alkylo-2-acylo-sn-glycero-3-fosfocholiny. W człowieka stanowią one 10 15% masy ciała. Prawidłowe stężenie alkilogliceroli w osoczu człowieka wynosi 0,4 1,8 g/l, a całkowite przenoszenie przez krew wynosi do 200 g/24h. Tri-, dwu- i monoglicerydy transportowane są w krwioobiegu przez lipoproteiny, natomiast nienasycone kwasy tłuszczowe (NNKT) są przenoszone przez albuminy. Okres półtrwania NNKT w osoczu wynosi kilka minut, a ich stężenie jest poniżej 1 mmol/l.

Badania biofarmaceutyczne dotyczące skwalenu przeprowadzono w różnych populacjach chorych obejmujących osoby dorosłe. Stwierdzono, że posiłek zawierający skwalen powoduje istotny wzrost stosunku latosterolu do kampesterolu we frakcji chylomikronów i VLDL w 12 godzinie po posiłku ze skwalenem. Z kolei VLDL wykazywał najniższy poziom w 9 godzinie po posiłku ze skwalenem. Wyniki wskazują na wzrost syntezy cholesterolu ze skwalenu w 9-12 godzinie po jednorazowym posiłku zawierającym 500 mg skwalenu.

Można zatem przyjąć, że uzyskane dane odzwierciedlają warunki w populacji, która stosować będzie oceniany preparat po wprowadzeniu go do obrotu. Wykaz badań biofarmaceutycznych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Podsumowanie badań biofarmaceutycznych i farmakokinetycznych

Autor[referencja]	Cel badania	Projekt badania	Zastosowano	Uczestnicy badania	Wyniki
Relas H. 2001 [2]	Ocena poposiłkowego stężenia skwalenu, palmitynianu retinylu i triglicerydów u młodych i starszych osób	Badanie otwartej próby	Posiłek zawierający 0,5 g skwalenu i 345000 IU palmitynianu retinylu	6 młodych mężczyzn w wieku 22 25 lat, studentów, i 8 starszych mężczyzn w wieku 78 79 lat	Szczytowe stężenie skwalenu wystąpiło po 7 8 godzinach u młodych oraz po 9 10 godzinach u młodych w osoczu, chylomikronach i VLDL. Po 9 godzinach stężenie skwalenu w VLDL u młodych badanych zaczynało spadać, natomiast u starszych rosnąć. Mierzone w ciągu 12 tu godzin stężenie skwalenu w formie VLDL było wyższe u starszych (p=0,03). Szczytowe stężenie skwalenu w osoczu u młodych wyniosło 647 ą 119 ľg/dl, natomiast u starszych 677 ą 93 ľg/dl. Stężenie skwalenu w formie VLDL 161 ą 37 ľg/dl u młodych i 212 ą 42 ľg/dl u starszych. Pole po krzywą stężenia (AUC) dla skwalenu w formie VLDL wyniosło 1,5 ą 0,3 mg/dl*h u młodych i 2,5 ą 0,4 mg/dl*h u starszych.
Relas H. 2001 [3]	Ocena odpowiedzi na tłuszcze podane dożylnie	Badanie otwartej próby	Dożylnie podana jednorazowo emulsja Intralipidu wzbogacona skwalenem	6 mężczyzn w wieku 29 37 lat	6 zdrowym ochotnikom podano dożylnie po 30 ml emulsji lipidowej zawierającej 6.3 mg cholesterolu, 1.9 mg campesterolu, 5.7 mg sitosterolu, 1.6 mg stigmasterolu, 18.1 mg skwalenu i 6 g triglicerydów. Próbki krwi pobierano w odstępach 2,5 min do 180 min. od chwili podania preparatu. Okres półtrwania skwalenu w chylomikronach wynosił 74 ą 8 min., kampesterolu 37 ą5 min., a pozostałych steroli ok. 17 min. W trzy godziny po infuzji poziom skwalenu nadal przewyższał poziom wyjściowy, sprzed podania preparatu. Okazało się, że klirens skwalenu jest niższy niż klirensy steroli roślinnych i cholesterolu oraz że skwalen jest bardziej związany z lipoproteidami bogatymi w triglicerydy niż sterole roślinne
Relas H. 2001 [2]	Ocena wpływu zahamowania syntezy cholesterolu na poposiłkową odpowiedź na skwalen i witaminę A.	Badanie otwartej próby z grupa kontrolną	Test doustnego obciążenia tłuszczami zawierającymi 1 g skwalenu i 345000 IU palmitynianu retinylu	5 mężczyzn z hiperlipidemią typu III oraz 16 ze średnią hiperlipidemią w grupie kontrolnej	Pacjentom z hipertriglicerydemią typu III leczonych lovastatyną podawano skwalen. Przed rozpoczęciem terapii lovastatyną stężenie skwalenu w grupie badanej było wyższe zarówno w osoczu, chylomikronach jak i VLDL w porównaniu z grupą kontrolną. Szczytowe stężenie skwalenu było natomiast opóźnione o 2,5 do 6 w porównaniu do grupy kontrolnej. Po rozpoczęciu terapii lovastatyną doszło do redukcji poziomu cholesterolu, jak i spadku stężenia skwalenu. Poposiłkowa odpowiedź organizmu na podany skwalen nie różniła się od odpowiedzi uzyskiwanej bez leczenia lovastatyną, jak i odpowiedzi w grupie kontrolnej. Jedynym efektem działania lovastatyny podczas zahamowani syntezy cholesterolu była redukcja czasu wystąpienia poposiłkowego szczytowego stężenia IDL. Podobne efekty uzyskano również podczas podawania witaminy A, z wyjątkiem tego, że zredukowany został również czas szczytowego stężenia VLDL.

1.3 Porównanie i analizy wyników badań

Stwierdzono, że etery acylogliceroli, diacylogliceroli oraz triacylogliceroli, które wchodzą w skład oleju z wątroby rekina, jako związki pochodne acylogliceroli podlegają farmakokinetyce i przemianom biochemicznym charakterystycznym dla wszystkich acylogliceroli. W organizmie człowieka stanowią one 10 15% masy ciała. Prawidłowe stężenie acylogliceroli w osoczu człowieka wynosi 0,4 1,8 g/l, a całkowite przenoszenie przez krew wynosi do 200 g/24h. Tri-, dwu- i monoglicerydy transportowane są w krwioobiegu przez lipoproteiny, natomiast nienasycone kwasy tłuszczowe (NNKT) są przenoszone przez albuminy. Okres półtrwania NNKT w osoczu wynosi kilka minut, a ich stężenie jest poniżej 1 mmol/l. Okres półtrwania skwalenu w chylomikronach wynosi 74ą8 min., kampesterolu 37ą5 min., a pozostałych steroli ok. 17 min. Klirens skwalenu jest niższy niż klirensy steroli roślinnych i cholesterolu, skwalen jest silniej związany z lipoproteidami bogatymi w triglicerydy niż sterole roślinne. Doustne podanie skwalenu powoduje istotny wzrost stosunku latosterolu do kampesterolu we frakcji chylomikronów i VLDL w 12 godzinie po jego podaniu.

2 Podsumowanie klinicznych badań farmakologicznych

2.1 Informacje ogólne i przegląd

Populacje chorych, w których przeprowadzono badania farmakologiczne obejmują zarówno młodych dorosłych, jak i osoby w podeszłym wieku, zdrowych ochotników i osoby ze schorzeniami stanowiącymi wskazanie do stosowania preparatu. W związku z brakiem badań farmakokinetycznych dotyczących tłuszczy innych niż skwalen, a wchodzących w skład oleju z wątroby rekina, w tym przeglądzie ograniczono się do przedstawienia badań obejmujących skwalen. W przedstawionych badaniach jego dawka była wyższa niż dawka zawarta w kapsułkach BioMarine^®570 , jednak badania zostały przeprowadzone na reprezentatywnej grupie i mogą zostać łatwo przeniesione na populację, która będzie konsumentem preparatu. Badania te przedstawiono w tabeli 1.

2.2 Badania szczególne

Nie dotyczy

3 Podsumowanie skuteczności klinicznej

3.1 Badania skuteczności związane ze wskazaniami

Preparat BioMarine^®570 jest wskazany do wspomagania odporności w następujących stanach chorobowych

• nadwrażliwość i alergie,
• choroby infekcyjne,
• zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze i mieszane,
• profilaktycznie w okresie zwiększonej zapadalności na przeziębienia i grypę.

Wspomagająco organizm może być również stosowany w leczeniu przeciwnowotworowym (chemioterapii i radioterapii) w chorobach przebiegających ze zmniejszoną ilością morfotycznych i niemorfotycznych elementów krwi pobudzenie hemopoezy w stanach obniżonej odporności.

Wskazany jest przy profilaktyce i w leczeniu wspomagającym chorób serca i układu krążenia (m.in. arytmia, choroba zakrzepowa, miażdżyca), wspomagająco w hipertriglicerydemii, zbyt wysokim stężeniu LDL-cholesterolu i zbyt niskim stężeniu HDL-cholesterolu we krwi, również w leczeniu wspomagającym reumatoidalnego zapalenia stawów, w przyspieszaniu gojenia ran, wspomagająco w cukrzycy typu II, łuszczycy i stwardnieniu rozsianym.

3.1A Układ immunologiczny

3.1A.1 Informacje ogólne i przegląd skuteczności klinicznej

Jednym ze wskazań do stosowania oleju z wątroby rekina są różne infekcje oraz reakcje alergiczne. Skuteczność działania preparatu oceniano w badaniach klinicznych, przeprowadzonych z randomizacją i podwójnym zamaskowaniem zgodnie z zasadami GMP (good medical practice). Zakres charakterystyki populacji chorych objętych badaniami uwzględniający zarówno wiek, płeć, jak i stopień zaawansowania choroby pozwala na wiarygodną ocenę skuteczności analizowanego preparatu w oparciu o badania opublikowane w piśmiennictwie międzynarodowym oraz polskim.

3.1A.2 Podsumowanie wyników poszczególnych badań

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą wzięło udział 39 dzieci w wieku 8 12 lat ze zdiagnozowaną astmą [4]. Do badania włączono dzieci, u których stwierdzono w ciągu ostatnich 12 miesięcy epizody świstów i nadreaktywność oskrzeli na histaminę. Dzieci zostały losowo przydzielone do jednej z dwóch grup dietetycznych: 20 do grupy otrzymującej nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (9 chłopców i 11 dziewczynek), pozostałe 19 osób przydzielono do grupy otrzymującej w diecie kwasy tłuszczowe omega-6 (8 chłopców i 11 dziewczynek). Z badania wykluczono dzieci przyjmujące regularnie kortykosteroidy lub z znaną nadwrażliwością na aspirynę lub salicylany w diecie. Badanie trwało 6 miesięcy i w tym okresie czasu dzieci otrzymywały w diecie tłuszcze omega-3 (olej rzepakowy) lub omega-6 (olej słonecznikowy). Dodatkowo badani otrzymywali codziennie jedną kapsułkę zawierającą w grupie omega-3 0,18 g kwasu eikozapenatenowego (EPA) i 0,12 g kwasu dokozaheksaenowego (DHA). Grupa omega-6 otrzymywała kapsułki z placebo zawierające kombinację oleju z krokosza (0,45 g), oleju palmowego (0,45 g) i oleju z oliwek (0,1 g). Nie zawierały one ani kwasu EPA ani DHA. Funkcja płuc była badana na początku badania i po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia badania. Badano FVC, FEV₁oraz wykonywano próbę z histaminą. Oceniano również skłonność do atopii za pomocą testu skórnego z 13 alergenami. Ciężkość astmy oceniano na postawie złożonej skali ciężkości opartej na codziennym pomiarze EFR (expiratory flow rate). Maksymalna ilość punktów w tej skali wynosi 16. Podczas badań pobierano również krew. Stwierdzono, że średnia zawartość fosfolipidów w osoczu w grupie omega-3 była istotnie wyższa niż w grupie omega-6 (po 3 miesiącach 3,18 ą 0,88% vs. -0,21 ą 0,24%, p<0,001, po 6 miesiącach 2,19 ą 0,67% vs. 0,05 ą 0,41%, p<0,001). Również wzrost średniej zawartości kwasu EPA był w wyższy w grupie omega-3 (p=0,0024). Nie stwierdzono żadnej istotnej statystycznie różnicy w badaniach spirometrycznych funkcji płuc. Średnia punktacja ciężkości astmy utrzymywała się w grupie omega-3 na poziomie 6 pkt., a w grupie omega-6 na poziomie 8 pkt. W grupie omega-3 stwierdzono spadek produkcji TNFą z 1,300 ą 316 na 896 ą 21 pg/ml (p=0,026). Nie stwierdzono jednak istotnej statystycznie różnicy w tym parametrze pomiędzy grupami (p=0,22). W grupie omega-3 zmniejszyła się liczba eozynofili z 0,91*10⁹/l do 0,74*10⁹/l po 3 miesiącach i 0,65*10⁹/l po 6 miesiącach. W grupie omega-6 liczba eozynofili rosła. Wartość tych zmian nie wykazała jednak istotności statystycznej pomiędzy grupami. Podsumowując, stwierdzono, że wzbogacenie diety w kwasy omega-3 przez 6 miesięcy powoduje wzrost ich stężenia w osoczu, redukuje stężenie czynnika martwicy guza alfa, ale nie ma wpływu na kliniczną ciężkość astmy.

Celem kolejnego badania była ocena wpływu preparatu BioMarine^®570 pobieranego przez osoby zdrowe w warunkach normalnych obciążeń zawodowych na ich odporność naturalną [5]. Doświadczenie wykonano u 10 zdrowych osób (3 mężczyzn i 7 kobiet) w wieku 35 65 lat. Badani przez okres 6 tygodni przyjmowali preparat BioMarine^®570 3 razy dziennie po 3 kapsułki. U wszystkich badanych oceniano obraz morfologiczny krwi obwodowej, określono stężenie składowych dopełniacza C₁q, C₃, C₄, czynnika B i aktywność hemolityczną CH₅₀, oceniano generacje reaktywnych form tlenu, wytwarzanie cytokin prozapalnych (IL-12, TNF-α, IL-10, IL-6, IL-1â i IL-8) oraz profil cytokin Th₁/Th₂, udział procentowy subpopulacji limfocytów T, limfocytów B i komórek NK. Badania wykonano przed i po zakończeniu przyjmowania preparatu. W okresie miesięcznego stosowania preparatu BioMarine^®570 zaobserwowano obniżenie się stężenia C₃, C₄i czynnika B i znamienny wzrost C₁q. Istotnie wzrosło wytwarzanie TNF-α, zarówno przez limfocyty nie stymulowane, jak i stymulowane PHA (phorbol myristate acetale). Obniżyło się stężenie IL-1â. Oceniając profil cytokin Th₁/Th₂stwierdzono istotny wzrost generacji IFN-γ i TNF-α. Preprarat nie wpłynął na dystrybucję elementów morfotycznych krwi. Zmianie uległ "rozkład" limfocytów T w postaci znacznego zmniejszenia procentowego udziału limfocytów CD8+ i nieznacznego CD4+ (wskaźnik CD4/CD8 uległ istotnemu powiększeniu). Obserwacje te jednoznacznie mogą wskazywać na potencjalnie lepszą odpowiedź organizmu w kontakcie z patogenami. W okresie objętym obserwacją nikt z pobierających preparat nie chorował na choroby infekcyjne typowe dla okresu jesienno zimowego.

W następnym badaniu oceniano wpływ preparatu BioMarine^®570 na stan kliniczny i wybrane parametry immunologiczne osób z nawracającymi infekcjami górnych dróg oddechowych [6]. W badaniu wzięło udział 19 ochotników: 11 kobiet i 8 mężczyzn w wieku 19 55 lat. Do grupy badanej zakwalifikowano osoby z nawracającymi infekcjami górnych dróg oddechowych, bez chorób ogólnoustrojowych i nie przyjmujące w momencie trwania badania żadnych leków. Preparat przyjmowany był w dawce 3 kapsułki 3 razy dziennie. Przed rozpoczęciem oraz po zakończeniu badania od każdej z osób pobierano 2 ml krwi w celu wykonania badań immunologicznych. Następnie chorzy byli obserwowani przez 6 miesięcy. W momencie zakończenia badania stwierdzono zmniejszenie się częstotliwości występowania infekcji górnych dróg oddechowych w porównaniu do stanu przed badaniem z 0,65/miesiąc do 0,52/miesiąc. Analiza obrazu odsetkowego krwi u osób chorych przed badaniem wykazało obniżony odsetek limfocytów B (CD19+) i limfocytów T CD8+ w porównaniu do ludzi zdrowych. Po badaniu stwierdzono ich wzrost do wartości obserwowanych u zdrowych. Poziom składowych dopełniacza C3c i C4 oraz jego aktywność hemolityczna (CH50) były wyższe przed rozpoczęciem badania w grupie chorych w porównaniu ze zdrowymi. Po badaniu składowa C4 oraz wartość CH50 zmniejszyły się znamiennie, jednak nie powróciły do zakresu wartości prawidłowych. Podsumowując, stwierdzono, że dieta bogata w kwasy tłuszczowe szeregu omega-3, skwalen, alkiloglicerole może służyć jako narzędzie wspomagające obronę organizmu przed zakażeniem bakteryjnym oraz ograniczeniu przewlekłych procesów zapalnych.

Kolejne badanie dotyczyło wpływu dużych dawek preparatu oleju z wątroby rekina na polaryzację limfocytów T i funkcję neutrofilii krwi [23]. W badaniu wzięło udział 13 zdrowych ochotników (5 mężczyzn i 8 kobiet) w wieku 26 45 lat. Badani przez okres 4 tygodni przyjmowali preparat BioMarine^®570 pięć razy dziennie po 6 kapsułek. Oceniano stężenie składowych dopełniacza C3 i C4 oraz stężenie immunoglobulin IgG, IgA i IgM. Wybuch tlenowy neutrofilii badano metodą cystometrii przepływowej, oceniano również całkowitą pojemność oksydacyjną surowicy, profil cytokin Th₁/Th₂oraz skład odsetkowy subpopulacji limfocytów T i B. U wszystkich badanych oceniono ponadto obraz morfologiczny krwi obwodowej (WBC, odsetek oraz liczbę bezwzględną limfocytów i granulocytów, liczbę płytek krwi, hemoglobinę liczbę erytrocytów i wskaźniki czerwonokrwinkowe), podstawowe parametry gospodarki lipidowej (cholesterol całkowity, HDL, LDL i triglicerydy), a także wykonano oznaczenie aminotransferaz oraz bilirubinę całkowitą. Stwierdzono wpływ preparatu na zwiększenie reaktywności neutrofilii krwi obwodowej w stosunku do patogenów bakteryjnych, wzrost poziomu składowej C4 układu dopełniacza, wzrost całkowitej pojemności antyoksydacyjnej surowicy, a także przewagę produkcji cytokin typu 1 IFN-γ, TNF-α i IL-2 przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej. Olej z wątroby rekina, przyjmowany w dużych dawkach wpłynął na gospodarkę lipidową osób badanych. Stwierdzono wzrost poziomu cholesterolu całkowitego do wartości 224,46 ą 62,198 mg/dl w stosunku do wartości 182,92 ą 29,290 mg/dl przed rozpoczęciem eksperymentu. Zaobserwowano również spadek poziomu frakcji HDL i wzrost LDL. Gospodarka cholesterolem uległa samoistnej normalizacji u wszystkich badanych w 4 tygodnie po zakończeniu przyjmowania preparatu. Badania wskazują, że działanie preparatu wynika przede wszystkim z właściwości biologicznych skwalenu i 1-O-alkilogliceroli głównych składników oleju z wątroby rekina. Antagonistyczne, przeciwzapalne działanie wolnych kwasów tłuszczowych omega-3 pozostało bez wpływu na badane parametry. Jak wynika z obserwacji, stosowanie oleju z wątroby rekina w bardzo dużych dawkach, może mieć korzystne oddziaływanie u chorych z nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi i grzybiczymi, natomiast względnym przeciwwskazaniem do stosowania preparatów w takich ilościach są choroby układu sercowo naczyniowego z zaburzoną gospodarką lipidową oraz choroby o podłożu autoimmunizacyjnym.

W następnym badaniu oceniano skuteczność działania oleju z wątroby rekina na afty nawrotowe jamy ustnej [7]. Do badania włączono 25 osób: 16 kobiet i 9 mężczyzn w wieku 19 60 lat. Do grupy badanej zakwalifikowano osoby z aftami nawrotowymi występującymi przynajmniej raz na miesiąc. Pacjentów obserwowano 2 miesiące przed rozpoczęciem badania w celu oceny liczby nawrotów i liczby aft. Oceniano również następujące parametry immunologiczne: czynność neutrofilów poprzez badanie wytwarzanie reaktywnych form tlenu; skład odsetkowy limfocytów T, limfocytów B i komórek NK oraz poziom składowych dopełniacza C3c i C4. Grupę kontrolną do badań chemoluminescencji neutrofili i układu dopełniacza stanowiło 19 zdrowych osób. Preparat badani przyjmowali codziennie 3 razy po 3 kapsułki przez 3 miesiące. W momencie zakończenia badania o 2 pacjentów występowały afty, pozostali nie mieli żadnych zmian. Częstotliwość występowania aft zmniejszyła się z 1,56/miesiąc przed badaniem do 0,95/miesiąc po badaniu. Subiektywne odczucia pacjentów odnośnie skuteczności badania wyniosły 56 67%. W okresie 2-miesięcznej obserwacji po badaniu afty nie wystąpiły u 4 pacjentów, u 3 osób nie zaobserwowano złagodzenia choroby, u pozostałych osób w 2 miesiącu po zakończeniu badania nastąpiło zwiększenie częstotliwości i liczby aft, ale z mniejszym nasileniem. Przed badaniem stwierdzono
u chorych zmniejszenie odsetka limfocytów B oraz wzrost odsetka limfocytów T HLA-DR+. Po badaniu stwierdzono wzrost odsetka limfocytów T CD3+ i B oraz spadek odsetka limfocytów T HLA-DR+. Przed badaniem wytwarzanie reaktywnych form tlenu było większe, ale po jego zakończeniu powróciło do wartości prawidłowych. Podsumowując można wnioskować, że olej z wątroby rekina przy stosowaniu samodzielnym wydaje się być niewystarczająco skuteczny, ale z uwagi na pozytywny regulujący wpływ na układ immunologiczny, może być polecany jako wzmocnienie naturalnych procesów odpornościowych organizmu w leczeniu skojarzonym z preparatami miejscowymi bądŸ innymi lekami immunomodulującymi.

W kolejnym badaniu oceniano wpływ preparatu BioMarine^®570 na przebieg kliniczny łuszczycy [8]. W badaniu wzięło udział 25 osób: 11 kobiet i 8 mężczyzn w wieku 19 55 lat. Do grupy badanej zakwalifikowano osoby z łuszczycą, które były przez ostatnie dwa lata pod opieką lekarza. Pacjentów podzielono na 2 grupy w zależności od typu łuszczycy: typ I (młodzieńczy) 14 osób i typ II (dorosłych) 11 osób. Badani przyjmowali preparat
w dawce 4 kapsułki 3 razy dziennie przez okres 4 miesięcy. Utrzymywano u nich również dotychczasowe leczenie. Po badaniu poprawę stanu klinicznego uzyskano u 76% pacjentów. Najlepsze efekty uzyskano u pacjentów, u których czynnikiem prowokującym wysiew łuszczycy lub jej zaostrzenie była infekcja (angina, infekcja wirusowa). Podsumowując, można stwierdzić, że dieta bogata w kwasy tłuszczowe szerego omega-3, skwalen
i alkiloglicerole może służyć jako narzędzie wspomagające obronę organizmu przed zakażeniem bakteryjnym z jednoczesnym ograniczeniem przewlekłych procesów zapalnych.

Kolejne badanie miało na celu ocenę wpływu wyciągu z wątroby rekina tasmańskiego na odporność naturalną ludzi cierpiących na przewlekły gościec stawowy (RZS) [9]. Badanie przeprowadzono na 10 osobach z rozpoznanym na podstawie kryteriów ARA reumatoidalnym zapaleniem stawów. U wszystkich z tych chorych stosowano również leczenie immunosupresyjne metotreksatem (10 mg tygodniowo), a także doraźnie leki przeciwzapalne lub przeciwbólowe. Obserwowani pacjenci przez 3 miesiące otrzymywali
3 razy dziennie po 3 kapsułki preparatu BioMarine^®570 . Przed rozpoczęciem badania
u wszystkich pacjentów wykonano oznaczenia: składowych dopełniacza C1q, C3c, C4, CH50, wytwarzania reaktywnych form tlenu (RFT) oraz aktywności komórek NK. U chorych na RZS stwierdzono zmniejszenie wytwarzania RFT przez neutrofile w porównaniu do ludzi zdrowych oraz wyższe stężenie składowych dopełniacza. Po okresie badania preparatem BioMarine^®570 stwierdzono istotne zmniejszenie się stężenia C1q, C3 i CH50. Stężenia te jednak dalej były wyższe niż u zdrowych ludzi. Po badaniu zmniejszyła się również aktywność komórek NK. Uzyskane wyniki wskazują, że preparat ten może oddziaływać na niektóre elementy odporności naturalnej i może być stosowany jako wspomagający naturalne reakcje odpornościowe organizmu w leczenia RZS.

W kolejnym randomizowanym badaniu oceniano wpływ dojelitowego podawania nienasyconych kwasów tłuszczowych u pacjentów wentylowanych mechanicznie, z ciężką posocznicą i we wstrząsie [10]. Do badania włączono 165 pacjentów w wieku > 18 lat, wentylowanych mechanicznie, posiadających dostęp jelitowy i zdiagnozowaną ciężką posocznicę. Pacjenci w sposób losowy zostali przydzieleni do jednej z dwóch grup. W grupie kontrolnej pacjenci otrzymywali dojelitowo preparat wysokotłuszczowy, niskowęglowodanowy, zbilansowany dla pacjentów z chorobami układu oddechowego. W grupie badanej pacjenci otrzymywali dietę wzbogaconą w nienasycone kwasy tłuszczowe (EPA, GLA kwas ł-linolenowy) oraz witaminy antyoksydacyjne. Żywienie to włączano do 6 godzin po spełnieniu przez pacjenta kryteriów włączenia do badania. Końcowej ocenie poddano 103 pacjentów, 62 wykluczono ze względu na naruszenie protokołu badania. Pacjenci obserwowani byli przez 28 dni. U chorych żywionych badaną dietą stwierdzono istotny spadek śmiertelności w porównaniu do pacjentów grupy kontrolnej; całkowity spadek śmiertelności wyniósł 19,4% (p=0,037). W badanej grupie stwierdzono również istotną poprawę stanu utlenowania, większą ilość dni na oddechu własnym (13,4 ą 1,2 vs. 5,8 ą 1,0; p<0,001), większą ilość dni poza oddziałem intensywnej opieki medycznej (10,8 ą 1,1 vs. 4,6 ą 0,9; p<0,001) i mniejszą częstość występowania niewydolności innych narządów (p<0,001). Podsumowując, można powiedzieć, że u pacjentów z ciężką posocznicą lub wstrząsem, dieta wzbogacona w EPA, GLA i antyoksydanty poprawia wyniki leczenia i zmniejsza śmiertelność. Może to mieć przeniesienie również na lżejsze choroby, w których używanie preparatu zawierającego nienasycone kwasy tłuszczowe może mieć wpływ na przebieg choroby.

W następnym badaniu oceniano wpływ oleju z wątroby rekina tasmańskiego na nieswoistą odporność przeciwinfekcyjną u chorych na cukrzycę typu 2 [11]. Analizie poddano 48 ambulatoryjnych historii chorób osób chorych na cukrzycę typu drugiego pod kątem występowania u nich nieswoistych infekcji górnego odcinka dróg oddechowych w dwóch 12 miesięcznych przedziałach przed i po 30 dniowym okresie zażywania 270 kapsułek z olejem z wątroby rekina tasmańskiego. Suplement ten był podawano przez 30 dni co 8 godzin po 3 kapsułki (3 x 570 mg oleju). Ilość infekcji przed podaniem preparatu wynosiła 153/rok, natomiast po podaniu preparatu 42/rok, liczba infekcji w miesiącach marcu i październiku przed badaniem wynosiła 87,2 a po badaniu 8,0. Uśredniony wskaźnik Schilichtkrula w kolejnych miesiącach (przed, w trakcie i po odstawieniu preparatu) nie wykazał różnic znamiennych statystycznie. Podsumowując, stwierdzono, że zastosowanie oleju z wątroby rekina u chorych na cukrzycę typu 2 nie destabilizuje jej, dodatkowo zmniejsza 4-krotnie liczbę nieswoistych infekcji dróg oddechowych w następnym roku po miesięcznym zażywaniu preparatu.

3.1A.3 Porównanie i analizy wyników badań

Tabela 2. Podsumowanie metod przeprowadzenia poszczególnych badań dotyczących układu immunologicznego

Autor, rok [referencje]	Liczba ośrodków badawczych,	Projekt Typ kontroli	Preparaty badane i porównawcze	Cel badania	Czas trwania	Badana grupa	Wyniki
Hodge i wsp. 1998 [4]	Badanie wieloośrodkowe	Badanie randomizowane z podwójnym zamaskowaniem	Dieta zawierająca tłuszcze omega-3 (olej rzepakowy) lub omega-6 (olej słonecznikowy). Dodatkowo w grupie omega-3 w kapsułkach 0,18 g kwasu eikozapenatenowego (EPA) i 0,12 g kwasu dokozaheksaenowego (DHA), w grupie omega-6 kapsułki z placebo zawierające kombinację oleju z krokosza (0,45 g), oleju palmowego (0,45 g) i oleju z oliwek (0,1 g)	Ocena skuteczności oleju z wątroby rekina u dzieci chorujących na astmę	6 mies.	39 dzieci w wieku 8 - 12 lat	↑ fosfolipidów w osoczu, ↑ zawartości EPA, brak istotnej statystycznie różnicy w badaniach spirometrycznych i w ciężkości astmy, ↓ liczby eozynofili w grupie omega-3 oraz ↓ TNF-α
Tchórzewski i wsp. 2005 [5]	Badanie jednoośrodkowe	Nierandomizowane badanie kontrolne	BioMarine®570 3 razy dziennie po 3 kapsułki	Ocena wpływu preparatu BioMarine®570 pobieranego przez osoby zdrowe w warunkach normalnych obciążeń zawodowych na ich odporność naturalną	6 tygodni	10 zdrowych osób (3 mężczyzn i 7 kobiet) w wieku 35 65 lat	↓ C3, C4, czynnik B, ↑ C1q, TNF-α, W profilu cytokin Th1/Th2 - ↑ IFN-γ i TNF-α ↑ wskaźnika CD4/CD8
Lewkowicz i wsp. 2002 [6]	Badanie jednoośrodkowe	Nierandomizowane badanie kontrolne	BioMarine®570 - 3 kapsułki 3 razy dziennie	Wpływ preparatu BioMarine®570 na stan kliniczny i wybrane parametry immunologiczne osób z nawracającymi infekcjami górnych dróg oddechowych	6 mies.	19 ochotników: 11 kobiet i 8 mężczyzn w wieku 19 55 lat	↓ częstotliwości infekcji górnych dróg oddechowych z 0,65/miesiąc do 0,52/miesiąc, powrót do wartości prawidłowych obrazu odsetkowego limfocytów B (CD19+) i limfocytów T CD8+, ↓ poziomu C4 oraz wartość CH50
Lewkowicz i wsp. 2005 [23]	Badanie jednoośrodkowe	Nierandomizowane badanie kontrolne	BioMarine®570 - 6 kapsułek 5 razy dziennie	Wpływ dużych dawek oleju z wątroby rekina na polaryzację limfocytów T i funkcję neutrofilii krwi	4 tyg.	13 ochotników: 5 mężczyzn i 8 kobiet w wieku 26 45 lat	↑ aktywności neutrofilii w stosunku do patogenów bakteryjnych, ↑ C4, ↑ całkowitej pojemności antyoksydacyjnej krwi, ↑ produkcji cytokin typu 1: IFN-γ, TNF-α, IL-2, ↑ cholesterolu całkowitego, ↑ LDL, ↓ HDL
Gurańska i wsp. 2001 [7]	Badanie jednoośrodkowe	Nierandomizowane badanie kontrolne	BioMarine®570 - 3 razy dziennie po 3 kapsułki przez 3 miesiące	Skuteczność działania oleju z wątroby rekina na afty nawrotowe	7 mies.	25 osób: 16 kobiet i 9 mężczyzn w wieku 19 60 lat, grupa kontrolna 19 osób.	↓ częstotliwości występowania aft z 1,56/miesiąc przed badaniem do 0,95/miesiąc po badaniu, subiektywne odczucia skuteczności badania u 56 67% pacjentów, ↑ odsetka limfocytów T CD3+ i B
Markowski A. [8]	Badanie jednoośrodkowe	Nierandomizowane badanie kontrolne	BioMarine®570 - 3 razy dziennie po 4 kapsułki przez 4 miesiące	wpływ preparatu BioMarine570 na przebieg kliniczny łuszczycy	4 mies.	25 osób: 11 kobiet i 8 mężczyzn w wieku 19 55 lat	Poprawa stanu klinicznego u 76% pacjentów.
Tchórzewski i wsp. 2002 [9]	Badanie jednoośrodkowe	Nierandomizowane badanie kontrolne	BioMarine®570 - 3 razy dziennie po 3 kapsułki przez 3 miesiące	ocenę wpływu wyciągu z wątroby rekina tasmańskiego na odporność naturalną ludzi cierpiących na przewlekły gościec stawowy (RZS)	3 mies.	10 osób z rozpoznanym na podstawie kryteriów ARA reumatoidalnym zapaleniem stawów	↓ stężenia C1q, C3 i CH50 oraz aktywności komórek NK
Pontes-Arruda i wsp. 2006 [10]	Badanie wieloośrodkowe	Randomizowane badanie kliniczne	Grupa kontrolna - dojelitowo preparat wysokotłuszczowy, niskowęglowodanowy, zbilansowany dla pacjentów z chorobami układu oddechowego, grupa badana - dieta wzbogaconą w nienasycone kwasy tłuszczowe (EPA, GLA kwas ł-linolenowy) oraz witaminy antyoksydacyjne	Wpływ dojelitowego podawania nienasyconych kwasów tłuszczowych u pacjentów wentylowanych mechanicznie, z ciężką posocznicą i we wstrząsie	Leczenie było prowadzone przez 28 dni	165 pacjentów w wieku > 18 lat, wentylowanych mechanicznie posiadających dostęp jelitowy i zdiagnozowaną ciężką posocznicę	↓ śmiertelności, ↑ ilości dni na oddechu własnym, ↓ częstość występowania niewydolności narządów
Trojanowski i wsp. [11]	Badanie jednoośrodkowe	Nierandomizowane badanie kontrolne	BioMarine®570 przez 30 dni co 8 godzin po 30 kapsułek (3 x 570 mg oleju)	Wpływ oleju z wątroby rekina tasmańskiego na nieswoistą odporność przeciwinfekcyjną u chorych na cukrzycę typu 2	2 lata	48 pacjentów ambulatoryjnych ze stwierdzoną cukrzycą typu 2	↓ częstości i liczby infekcji z 153/rok do 42/rok, w miesiącach marcu i październiku z 87,2 do 8.

3.1A.3.1 Badane populacje

Populacje pacjentów opisane w punkcie 3.1A.2 charakteryzują się dużą reprezentatywnością. Obejmują one chorych obojga płci, w różnych przedziałach wiekowych i o różnym charakterze objawów. Dzięki temu profil populacji chorych uczestniczących w powyższych badaniach odpowiada przewidywanej populacji pacjentów otrzymujących produkt leczniczy po wprowadzeniu go do obrotu.

3.1A.3 3 Porównanie wyników w subpopulacjach

Oceniając skuteczność działania substancji składowych oleju z wątroby rekina i ich komparatorów w indywidualnych badaniach nie stwierdzono znamiennych różnic dotyczących wyników leczenia w zależności od czynników, takich jak: cechy demograficzne (wiek, płeć, rasa) ani innych czynników wewnętrznych i zewnętrznych (ciężkość choroby, współistniejące choroby, jednocześnie przyjmowane leki, alkohol, tytoń, masa ciała).

3.1A.4 Analiza informacji klinicznych dotyczących zaleceń dawkowania

Omawiane badania kliniczne obejmowały podawanie oleju z wątroby rekina lub substancji wchodzących w jego skład w postaci kapsułek 3 x 570 mg/d oraz wyższych zgodnie z powszechnie przyjętymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Nie stwierdzono różnic w zależnościach dawka odpowiedź wynikających z wieku, płci, rasy, choroby pacjenta lub innych czynników.

3.1A.5 Efekty tolerancji i reakcja z odbicia

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono zmian świadczących o rozwoju tolerancji, czy reakcji z odbicia.

3.1B Układ sercowonaczyniowy

3.1B.1 Informacje ogólne i przegląd skuteczności klinicznej

Olej z wątroby rekina jest wskazany do wspomagania odporności w chorobach serca i naczyń. W badaniach klinicznych udowodniono jego wpływ na redukcję incydentów wieńcowych oraz modyfikację profilu lipidowego osocza odpowiedzialnego za procesy miażdżycowe. Zakres charakterystyki populacji chorych objętych badaniami uwzględniający zarówno wiek, płeć jak i stopień zaawansowania choroby pozwala aktualnie na wiarygodną ocenę skuteczności stosowania preparatu w oparciu o badania opublikowane w piśmiennictwie międzynarodowym.

3.1B.2 Podsumowanie wyników poszczególnych badań

W przeglądzie przeprowadzonym przez The Cochrane Collaboration przeanalizowano wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na prewencję i leczenie chorób układu sercowo naczyniowego [12]. Do metaanalizy włączono wszystkie randomizowane badania kliniczne, w których zawarte były zalecenia dietetyczne dotyczące stosowania nienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3. Dodatkowo włączono też do analizy badania kohortowe. Przeanalizowano badania dotyczące dorosłych powyżej 18 roku życia mających jakiekolwiek ryzyko wystąpienia chorób sercowo naczyniowych z lub bez współistniejącej choroby tego układu. Interwencją była: suplementacja diety, wprowadzana dieta lub zalecenia dietetyczne zawierające nienasycone kwasy tłuszczowe. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ogólna śmiertelność. Innymi ważnymi punktami były złożone zdarzenia sercowo naczyniowe (zawały serca, bóle zamostkowe, udary, nagła śmierć sercowa, nieplanowane sercowo naczyniowe interwencje chirurgiczne), rak i inne działania uboczne. Drugorzędowymi punktami końcowymi były pojedyncze zdarzenia sercowo naczyniowe, zmiana czynników ryzyka i jakość życia. W tym celu przeszukano bazy: Medline, Cochrane Library i Embase. Odnaleziono 44 randomizowane badania kliniczne, w których w sumie uczestniczyło 36913 osób. W większości badań pacjentami byli mężczyźni, natomiast przewagę kobiet stwierdzono w 7 badaniach. Badania głównie opierały się na suplementacji diety. Do metaanalizy włączono również 47 badań kohortowych. W ocenianych badaniach pierwszorzędowym punktem było realtywne ryzyko śmierci. Dieta zawierająca kwasy omega-3 w porównaniu do placebo lub bez wskazań dietetycznych wykazała RR=0,87 (95% CI: 0,73 1,03; p_{heterogeniczności}=0,04). W metaanalizie badań kohortowych RR dla tego punktu końcowego wyniosło 0,98 (95% CI: 0,48 0, 88; p_{heterogeniczności}=0,21), co oznacza, że w badaniach tych kwasy omega-3 wywierały efekt protekcyjny na śmiertelność z powodu chorób sercowo naczyniowych. Metaanaliza dla kolejnego punktu końcowego złożonych zdarzeń sercowo naczyniowych w badaniach randomizowanych wykazała brak znaczącego wpływu na ryzyko ich wystąpienia RR=1,09 (95% CI: 0,87 1,37; p_{heterogeniczności}=0,07). Również analiza badań kohorotwych nie wykazała wpływu diety zawierającej kwasy omega-3 na redukcję występowania zdarzeń sercowo naczyniowych RR=0,91 (95% CI: 0,73 1,13; p_{heterogeniczności}<0,0001). Dla drugorzędowego punktu końcowego śmierci z przyczyn sercowo naczyniowych wykazano, że dieta omega-3 nie zmniejsza tego ryzyka, RR-0,90 (95% CI: 0,61 1,33; p_{heterogeniczności}=0,88). Metaanaliza badań kohortowych sugerowała znaczącą redukcję dla tego punktu końcowego, jednak również wykazywała znaczącą heterogeniczność. Jeśli chodzi o kolejne punkty końcowe to nie wykazano również wpływu kwasów omega-3 na zmniejszenie występowania zawału serca zarówno w badaniach randomizowanych, jak i kohortowych. Wpływ na redukcję zdarzeń w postaci nagłej śmierci sercowej stwierdzono tylko w badaniach kohortowych, w jednym z badań randomizowanych (DART2) stwierdzono nawet wzrost tego ryzyka. Dieta zawierająca kwasy omega-3 nie miała też znaczącego wpływu na częstość występowania udaru mózgu. Stwierdzono, że nienasycone kwasy tłuszczowe w diecie miały wpływ na zmniejszenie poziomu triglicerdów w osoczu o średnio -0,40 mmol/l (95% CI: -0,56 - -0,23; p_{heterogeniczności}=0,003), nie miały wpływu na poziom cholesterolu, natomiast podwyższały stężenie LDL o średnio 0,13 mmol/l (95% CI: 0,03 0,22; p_{heterogeniczności}=0,58). Kwasy omega-3 w diecie nie miały również wpływu na redukcję ciśnienia tętniczego krwi. Podsumowując, stwierdzono, że uzyskane wyniki nie wykazują wpływu kwasów omega-3 w diecie na redukcję śmiertelności ani zdarzeń sercowo naczyniowych, jednak mają wspomagający wpływ na poprawę niektórych parametrów istotnych w prewencji i leczeniu chorób tego układu.

W kolejnym przeglądzie przeprowadzonym przez The Cochrane Collaboration badano wpływ diety zawierającej nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 na chromanie przestankowe [13]. Przeszukano badania zarejestrowane w Cochrane Peripherial Vascular Diseases Group i Cochrane Central Register of Controlled Trials. Dodatkowo przeszukano również literaturę firm farmaceutycznych produkujących preparaty zawierające te tłuszcze. Do analizy zakwalifikowano randomizowane badania kliniczne porównujące nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 z placebo lub dietą niezawierającą tych tłuszczy. Do badania włączono cztery badania z łączną liczbą uczestników 203. Jakość tych badań była dobra. Wszystkie z nich prównywały kwasy tłuszczowe omega-3 z placebo, 2 badania dodatkowo z innymi tłuszczami. W żadnym z badań nie znaleziono oceny jakości życia lub oceny zmian angiograficznych. Suplementacja nienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 w diecie redukowała poziom triglicerydów. WMD (weighted mean difference) wyniosła -0,66 mmol/l (95% CI: -1,24 - -0,09). Redukowała również wartość rozkurczowego ciśnienia tętniczego WMD=-1,94 mmHg (95% CI: -3,58 - -0,29). Tłuszcze omega-3 powodowały jednak wzrost całkowitego cholesterolu WMD=0,41 mmol/l (95% CI: 0,03 -0,80) oraz poziomu cholesterolu LDL WMD=0,43 mmol/l (95% CI: -,12 - -0,74). Podsumowując, stwierdzono, że nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 wykazały pozytywny efekt biochemiczny i hemodynamiczny u osób cierpiących na chromanie przestankowe. Efekty działania wymagają jednak dodatkowych badań na tym polu.

W następnym badaniu oceniano wpływ kwasów tłuszczowych szeregu n-3 w prewencji migotania przedsionków po pomostowaniu tętnic wieńcowych (CABG) [14]. Do badania włączono 160 pacjentów. Zostali oni losowo przydzieleni do 2 grup, pierwsza grupa złożona z 81 pacjentów stanowiła grupę kontrolną, druga grupa złożona z 79 pacjentów otrzymywała wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA) w dawce 2g/dobę, zaczynając 5 dni przed zabiegiem, aż do momentu wypisania ze szpitala. Pierwszorzędowym ocenianym punktem końcowym było wystąpienie migotania przedsionków (AF) w okresie pooperacyjnym. Drugorzędowym punktem końcowym była długość pobytu w szpitalu po operacji. Kliniczna i chirurgiczna charakterystyka pacjentów w obu grupach była podobna. Pooperacyjnie AF stwierdzono u 27 pacjentów w grupie kontrolnej (33,3%) i u 12 pacjentów w grupie PUFA (15,2%)(p=0,013). Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w występowaniu pooperacyjnych powikłań i śmiertelności. Po CABG pacjenci otrzymujący PUFA byli hospitalizowani znacznie krócej w porównaniu z grupą kontrolną (7,3 ą 2,1 dnia vs. 8,2 ą 2,6 dnia; p=0,017). Podsumowując badanie, stwierdzono, że podawanie kwasów tłuszczowych PUFA podczas hospitalizacji u pacjentów operowanych metodą CABG znacząco redukuje występowanie AF (54,4%) oraz jest związane z krótszym pobytem w szpitalu.

W kolejnym opisywanym w literaturze badaniu Health Professional Follow-Up Study badano wpływ przyjmowania nienasyconych kwasów tłuszczowych na ryzyko choroby niedokrwiennej serca [15]. W grupie 45722 uczestników badania w czasie 14 lat obserwacji doszło do 218 przypadków nagłego zgonu sercowego, 1521 przypadków niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, a u 2306 osób pojawiły się objawy choroby niedokrwiennej serca. Stwierdzono, że mniejsze od średniej (250 mg/24h) spożycie kwasu eikozapentaenowego (EPA) i dokozaheksaenowego (DHA), przy wyższym spożyciu kwasów tłuszczowych n-6 (powyżej średniej 11,2 g/24h) zmniejsza ryzyko nagłego zgonu sercowego (iloraz szans 0,76; 95% CI: 0,52 1,11), ale nie wpływ na ryzyko wystąpienia niezakończonego zgonem zawału serca czy innych incydentów sercowo naczyniowych. Jeśli spożycie EPA i DHA jest powyżej średniej to niskie spożycie kwasów tłuszczowych omega-6 obniża o 48% ryzyko nagłego zgonu sercowego, a ich wysokie spożycie o 60%. Spożycie kwasu alfa-linolenowego (ALA) w ilościach powyżej średniej (tj. 1080 mg/24h) nie wpływało znacząco na ryzyko nagłego zgonu sercowego, stwierdzono jednak istotną statystycznie redukcję (o 11 12%) częstości niezakończonych zgonem zawałów serca. Stwierdzono również, że przy spożyciu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych omega-3 <100 mg/24h i spożywaniu ALA w ilościach przekraczających 1g/24h wiązało się z 50% redukcją wystąpienia niezakończonego zgonem zawału serca oraz incydentów wieńcowych ogółem. Podsumowując, można stwierdzić, że w celu obniżenia ryzyka wieńcowego należy zwiększyć spożycie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych omega-3, ale korzystny efekt spożycia ALA jest widoczny, gdy zawartość EPA i DHA w diecie jest niska.

3.1B.3 Porównanie i analizy wyników badań

Tabela 3. Podsumowanie metod przeprowadzenia poszczególnych badań dotyczących układu sercowo - naczyniowego

Autor, rok [referencje]	Liczba ośrodków badawczych,	Projekt Typ kontroli	Leki badane i porównawcze	Cel badania	Czas trwania	Badana grupa	Wyniki
Hooper i wsp. 2004 [12]	Metaanaliza	Badania randomizowane i kohortowe	Suplementacja diety, wprowadzana dieta lub zalecenia dietetyczne zawierające nienasycone kwasy tłuszczowe, dawka kwasów omega-3 od 0,4 do 7g/ dobę	Wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na prewencję i leczenie chorób układu sercowo naczyniowego	Od 6 do 48 mies.	36913 osób biorących udział w 44 badaniach	Efekt protekcyjny odnośnie śmiertelności w chorobach sercowo naczyniowych. Brak wpływu na wystąpienie zdarzeń sercowych. Brak wpływu na zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu chorób układu krążenia. Brak istotnego statystycznie wpływu na zmniejszenie występowania zawału mięśnia sercowego. Doszło do ↓ triglicerydów oraz ↑ LDL. Stwierdzono brak wpływu kwasów omega-3 na spadek ciśnienia tętniczego krwi
Sommerfield i wsp. [13]	Metaanaliza	Badania randomizowane	Dieta zawierająca nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 w porównaniu z placebo lub dietą niezawierającą tych tłuszczy. 1,2 2,8 g/dobę EPA i 1,2 2,8 g/dobę DHA.	Wpływ diety zawierającej nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 na chromanie przestankowe	Od 4 tygodni do 2 lat	Łączna liczna uczestników badań wyniosła 203.	↓ triglicerydów o średnio 0,66 mmol/l ↓ rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi o średnio 1,94 mmHg ↑ cholesterolu całkowitego (o 0,41 mmol/l) i LDL (o 0,43 mmol/l)
Calo i wsp. 2005 [14]	Badanie jednoośrodkowe	Randomizowane badanie kliniczne z podwójnym zamaskowaniem	Grupa badana PUFA w dawce 2g/dobę	Wpływ kwasów tłuszczowych szeregu n-3 w prewencji migotania przedsionków po pomostowaniu tętnic wieńcowych (CABG)	Badanie trwało półtora roku, leczenie od kilku do kilkunastu dni	160 pacjentów	↓ częstotliwości występowania migotania przedsionków i długości pobytu na oddziale po operacji
Mozaffarian i wsp. 2004 [15]	Badanie wieloośrodkowe	Nierandomizowane badanie kontrolne	Spożywanie w diecie kwasów EPA i DHA w dawkach od <100 mg/dobę do >250 mg/dobę. Spożywanie w diecie kwasu ALA w dawce przekraczającej 1g/dobę	wpływ przyjmowania nienasyconych kwasów tłuszczowych na ryzyko choroby niedokrwiennej serca	14 lat	45722 osoby włączone do obserwacji	Zwiększone spożycie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych omega-3 wpływa na obniżenie się ryzyka wieńcowego. Wpływ kwasu ALA jest widoczny przy niskim spożyciu kwasów EPA i DHA.

3.1B.3.1 Badane populacje

Populacje pacjentów opisane w punkcie 3.1B.2 charakteryzują się dużą reprezentatywnością. Obejmują one chorych obojga płci, w różnych przedziałach wiekowych i o różnym charakterze objawów. Dzięki temu profil populacji chorych uczestniczących w powyższych badaniach odpowiada przewidywanej populacji pacjentów otrzymujących produkt leczniczy po wprowadzeniu go do obrotu.

3.1B.3 3 Porównanie wyników w subpopulacjach

Oceniając skuteczność działania substancji składowych oleju z wątroby rekina i ich komparatorów w indywidualnych badaniach nie stwierdzono znamiennych różnic dotyczących wyników podawania w zależności od czynników, takich jak: cechy demograficzne (wiek, płeć, rasa) ani innych czynników wewnętrznych i zewnętrznych (ciężkość choroby, współistniejące choroby, jednocześnie przyjmowane leki, alkohol, tytoń, masa ciała).

3.1B.4 Analiza informacji klinicznych dotyczących zaleceń dawkowania

Omawiane badania kliniczne obejmowały podawanie oleju z wątroby rekina lub substancji wchodzących w jego skład zgodnie z powszechnie przyjętymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Nie stwierdzono różnic w zależnościach dawka odpowiedź wynikających z wieku, płci, rasy, choroby pacjenta lub innych czynników.

3.1B.5 Efekty tolerancji i reakcja z odbicia

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono zmian świadczących o rozwoju tolerancji, czy reakcji z odbicia.

3.1C Choroby nowotworowe

3.1C.1 Informacje ogólne i przegląd skuteczności klinicznej

Olej z wątroby rekina jest wskazany jako wspomagający odporność w chorobach nowotworowych. Stwierdzono, że może być stosowany podczas leczenia chemioterapeutycznego lub napromieniania w celu lepszej tolerancji tego leczenia oraz zapobiega kacheksji. Zakres charakterystyki populacji chorych objętych badaniami uwzględniający zarówno wiek, płeć jak i stopień zaawansowania choroby pozwala aktualnie na wiarygodną ocenę skuteczności stosowania preparatu w oparciu o badania opublikowane w piśmiennictwie międzynarodowym.

3.1C.2 Podsumowanie wyników poszczególnych badań

W przeglądzie przeprowadzonym przez The Cochrane Collaboration oceniano efektywność i bezpieczeństwo stosowania kwasu eikozapentaenowego (EPA) na ograniczenie kacheksji i objawów towarzyszących u pacjentów z nieuleczalnym lub zaawansowanym rakiem [16]. Badający skupili się na wyszukaniu randomizowanych badań klinicznych, w których stosowano suplementację oleju rybnego u pacjentów z nowotworem. Do badania ostatecznie włączono 5 RCT (randomized clinical trial), w których w sumie uczestniczyło 587 pacjentów. Trzy z nich porównywały EPA z placebo a dwa z dopasowaną aktywną kontrolą. Średnia wieku pacjentów wyniosła 66,4 lat w grupach badanych i 65,6 w grupach kontrolnych. Pacjenci otrzymywali w badania Bruera 18 żelatynowych kapsułek dziennie, zawierających 1000 mg oleju rybiego (180 mg EPA). Podobnie w badaniu Gogosa z tym, że jedna kapsułka zawierała 170 mg EPA. W badaniu Zuijdgeest 2000 pacjenci otrzymywali 6 g EPA. W badaniu Fearona pacjenci z rakiem trzustki otrzymywali 2,2 g EPA.W badaniu Jatoi badani w zależności od grupy otrzymywali od 600 mg do 1,09 g EPA. W badaniu Fearona stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy suplementacją diety EPA a wzrostem wagi ciała (korelacja Pearsona r = 0,50; p<0,001). W badaniu Jatoi przyrost wagi nie był statystycznie istotny. W pozostałych badaniach również nie zaobserwowano znaczącej poprawy. W badaniu Gogosa stwierdzono statystycznie istotny wzrost długości przeżycia pacjentów zażywających olej rybi (p<0,025). W pozostałych badaniach nie stwierdzono tego faktu. Przyjmowanie EPA nie wiązało się również z poprawą jakości życia pacjentów. W badaniu Bruera stwierdzono poprawę sprawności, jednak nie mającą istotności statystycznej. Również w tym badaniu stwierdzono poprawę apetytu w grupie badanej i grupie placebo, co nie dało istotności statystycznej. Podsumowując, stwierdzono, że do oceny efektywności EPA w leczeniu wspomagającym chorych na raka należy prowadzić dalsze badania, gdyż zebrane w tym opracowaniu dane są niewystarczające. EPA może mieć wpływ na poprawę objawów co potwierdzono w kilku przestawionych badaniach.

Skuteczność terapii z użyciem alkilogliceroli (0,3-2,6 g dziennie) w przeciwdziałaniu powstawania leukopenii i trombocytopenii w trakcie radioterapii chorych na raka szyjki macicy została wykazywana przez Brohulta [17,18]. Badania prowadzone przez niego w latach 1963-1972 wykazały, iż u chorych z rakiem szyjki macicy przyjmujących alkiloglicerole następuje poprawa stanu klinicznego, ocenianego stopniem zaawansowania nowotworu. Stwierdzono także, że taka terapia skutkuje mniejszym odsetkiem zgonów spowodowanych nowotworem po 5 latach od terapii i tendencja ta jest obserwowana niezależnie od wyjściowego stopnia zaawansowania nowotworu.

3.1C.3 Porównanie i analizy wyników badań

Tabela 4. Podsumowanie metod przeprowadzenia poszczególnych badań dotyczących chorób nowotworowych

Autor, rok [referencje]	Liczba ośrodków badawczych,	Projekt Typ kontroli	Lekibadane i porównawcze	Cel badania	Czas trwania	Badana grupa	Wyniki
Dewey i wsp. 2007 [16]	Przegląd systematyczny	Badania randomizowane	Suplementacja oleju rybnego w diecie. Pacjenci zażywali od 180 mg do 2,2 g EPA/dobę w postaci kapsułek.	Ocena efektywności i bezpieczeństwa stosowania kwasu eikozapentaenowego (EPA) na ograniczenie kacheksji i objawów towarzyszących u pacjentów z nieuleczalnym lub zaawansowanym rakiem	Od tygodnia do 4 mies.	587 pacjentów	W jednym z badań wykazano: ↑ wagi ciała po suplementacji EPA oraz istotny wzrost długości przeżycia
Brohult i wsp. 1963 [17,18]	Badania jednoośrodkowe	Badania kontrolne	Alkiloglicerole przyjmowane w okresie readioterapii	Wpływ diety zawierającej alkiloglicerole w ochronnym działaniu podczas radioterapii	Brak danych	Brak danych	↓ częstości leukopenii i trombocytopenii ↓ odsetka zgonów po 5 latach od terapii

3.1C.3.1 Badane populacje

Populacje pacjentów opisane w punkcie 3.1C.2 charakteryzują się dużą reprezentatywnością. Obejmują one chorych obojga płci, w różnych przedziałach wiekowych i o różnym charakterze objawów. Dzięki temu profil populacji chorych uczestniczących w powyższych badaniach odpowiada przewidywanej populacji pacjentów otrzymujących produkt leczniczy po wprowadzeniu go do obrotu.

3.1C.3.2 Porównanie wyników w subpopulacjach

Oceniając skuteczność działania substancji składowych oleju z wątroby rekina i ich komparatorów w indywidualnych badaniach nie stwierdzono znamiennych różnic dotyczących wyników badania w zależności od czynników, takich jak: cechy demograficzne (wiek, płeć, rasa) ani innych czynników wewnętrznych i zewnętrznych (ciężkość choroby, współistniejące choroby, jednocześnie przyjmowane leki, alkohol, tytoń, masa ciała).

3.1C.4 Analiza informacji klinicznych dotyczących zaleceń dawkowania

Omawiane badania kliniczne obejmowały podawanie oleju z wątroby rekina lub substancji wchodzących w jego skład zgodnie z powszechnie przyjętymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Nie stwierdzono różnic w zależnościach dawka odpowiedź wynikających z wieku, płci, rasy, choroby pacjenta lub innych czynników.

3.1C.5 Efekty tolerancji i reakcja z odbicia

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono zmian świadczących o rozwoju tolerancji, czy reakcji z odbicia.

3.2 Badania skuteczności nie związane ze wskazaniami

3.2.1 Informacje ogólne i przegląd skuteczności

Stosowanie nienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 wspomagająco odporność w schizofrenii jest nadal badane. Podobnie ma się sytuacja ze  wspomaganiem w mukowiscydozie. Dotychczasowe wyniki nie dają jeszcze jednoznacznej odpowiedzi na ich skuteczność.

3.2A.2 Podsumowanie wyników poszczególnych badań

Wykorzystanie kwasów omega-3 jako suplementację diety podczas leczenia schizofrenii oceniono w przeprowadzonym przez The Cochrane Collaboration przeglądzie [19]. Badania prowadzono na stosunkowo niewielką skalę z łączną liczną uczestników wynoszącą 313 ochotników. Jedynie wyniki badań otrzymane w studiach z liczbą 30 ochotników wskazywały na możliwe właściwości antypsychotyczne tej grupy związków. W badaniach porównawczych z placebo na tych małych grupach ochotników wykazały redukcję ilości spożywanych neuroleptyków (RR = 0.73 95% CI: 0.54 1.00) oraz poprawę stanu mentalnego. Stwierdzono, że uzyskane dane wymagają dalszych badań, a stosowanie kwasów omega-3 jako suplementacji diety u chorych na schizofrenię można określić dalej jako eksperymentalne.

Sugeruje się też zastosowanie kwasów szeregu n-3 również w leczeniu mukowiscydozy. Praca przeglądowa przeprowadzona przez The Cochrane Collaboration objęła dwa badania kliniczne. W jednym z nich wzięło udział 31 uczestników, a w drugim 19 uczestników [20]. W tym drugim badaniu stwierdzono poprawę FEV₁oraz zmniejszenie się odkrztuszanej wydzieliny. Ocena statystyczna wskazuje jednak na potrzebę dalszych poszerzonych badań, chociaż przedstawione studia sugerują pewne korzyści terapeutyczne podczas leczenia mukowiscydozy.

3.2.3 Porównanie i analizy wyników badań

Tabela 5. Podsumowanie metod i wyników przeprowadzonych badań dotyczących zastosowania preparatu w schorzeniach niezwiązanych ze wskazaniami

Autor, rok [referencje]	Liczba ośrodków badawczych,	Projekt Typ kontroli	Leki badane i porównawcze	Cel badania	Czas trwania	Badana grupa	Wyniki
Joy i wsp. 2006 [19]	Przegląd systematyczny	Badania randomizowane	Suplementacja w diecie kwasów tłuszczoych EPA w dawce 0d 2 do 3 g/dobę.	Wpływ kwasu eikozapentaenowego (EPA) na leczenie schizofrenii	Od 6 do 16 tygodni	16 (badanie Wolina), 90 (badanie Fentona) i 122 (badanie Peet)	W badaniach na małych grupach wykazano redukcję spożycia neuroleptyków i poprawę stanu mentalnego.
Beckles i wsp. 2002 [20]	Przegląd systematyczny	Randomizowane badania kliniczne	Kwasy tłuszczowe szeregu omega-3 przyjmowane jako suplement diety w dawce EPA od 2,7 3,2 g/dobę i DHA 2,2 g/dobę.	Zastosowanie kwasów szeregu n-3 również w leczeniu mukowiscydozy	6 tygodni	13 dzieci w badaniu Henderssona oraz 19 nastolatków i dorosłych w badaniu Lawrencea	Poprawa FEV1oraz ↓ ilości odkrztuszanej wydzieliny.

3.2.3.1 Badane populacje

Populacje pacjentów opisane w punkcie 3.1C.2 charakteryzują się dużą reprezentatywnością. Obejmują one chorych obojga płci, w różnych przedziałach wiekowych i o różnym charakterze objawów. Dzięki temu profil populacji chorych uczestniczących w powyższych badaniach odpowiada przewidywanej populacji pacjentów otrzymujących produkt leczniczy po wprowadzeniu go do obrotu.

3.2.3.2 Porównanie wyników w subpopulacjach

Oceniając skuteczność działania substancji składowych oleju z wątroby rekina i ich komparatorów w indywidualnych badaniach nie stwierdzono znamiennych różnic dotyczących wyników leczenia w zależności od czynników, takich jak: cechy demograficzne (wiek, płeć, rasa) ani innych czynników wewnętrznych i zewnętrznych (ciężkość choroby, współistniejące choroby, jednocześnie przyjmowane leki, alkohol, tytoń, masa ciała).

3.2.4 Analiza informacji klinicznych dotyczących zaleceń dawkowania

Omawiane badania kliniczne obejmowały podawanie oleju z wątroby rekina lub substancji wchodzących w jego skład zgodnie z powszechnie przyjętymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Nie stwierdzono różnic w zależnościach dawka odpowiedź wynikających z wieku, płci, rasy, choroby pacjenta lub innych czynników.

3.2.5 Efekty tolerancji i reakcja z odbicia

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono zmian świadczących o rozwoju tolerancji, czy reakcji z odbicia.

4 Podsumowanie bezpieczeństwa klinicznego

4.1 Ekspozycja na lek

4.1.1 Plan ogólnej oceny bezpieczeństwa i opisy badań bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oleju z wątroby rekina w postaci kapsułek opracowano w oparciu o analizę zbiorczą publikowaną w piśmiennictwie.

4.1.2 Ogólny zakres ekspozycji

Brak jest możliwości oszacowania ogólnego zakresu ekspozycji w opisywanych badaniach zgodnie z zaleceniami CTD z uwagi na różnice w wysokości stosowanych dawek oraz w czasie trwania kuracji.

4.1.3 Demograficzne i inne cechy populacji badanej

Analizowana populacja chorych charakteryzowała się dużą różnorodnością odnośnie zakresu wieku, stosunkiem liczby kobiet do mężczyzn w indywidualnych badaniach oraz stopniem ciężkości leczonych schorzeń. Dane demograficzne poszczególnych populacji omówiono oddzielnie w punktach dotyczących poszczególnych wskazań.

4.2 Zdarzenia niepożądane

4.2.1 Analiza zdarzeń niepożądanych

W badaniach prowadzonych zarówno na ludziach nie zaobserwowano, aby przyjmowanie preparatów olejów rybich miało działanie toksyczne, alergizujące, teratogenne, karcinogenne. Badania na związkach skwalenu i alkilogliceroli oddzielnie (nie w mieszaninie pod postacią oleju) również nie wykazały podobnego działania. Jedynym oznaczalnym składnikiem, który może mieć znaczenie w przypadku przedawkowania preparatu są wielonienasycone kwasy tłuszczowe szeregu n-3. Niekorzystne działanie może wystąpić po przekroczeniu dawki 4g na dobę NNKT n-3. Ze względu na to, iż zawartość wasów NNKT n-3 w jednej kapsułce wynosi 25 mg (dawka 20 kapsułek na dobę to 0,5g NKT n-3) niemożliwym jest przekroczenie dopuszczalnej dziennej dawki stosując się do zaleceń przyjmowania preparatu podanego przez producenta. Niemniej jednak autorzy sugerują wzięcie pod uwagę następujących możliwości wystąpienia objawów niepożądanych: 1) nasilenie działania leków przeciwzakrzepowych, 2) wydłużenie czasu krzepnięcia krwi, 3) podbiegnięcia krwawe.

Skwalen może incydentalnie powodować wystąpienie odczynów alergicznych lub stanów zapalnych górnych dróg oddechowych.

4.2.1.1 Częste zdarzenia niepożądane

W przeprowadzonym przeglądzie piśmiennictwa nie stwierdzono żadnych częstych działań niepożądanych. Jedyne zaobserwowane działania niepożądane wiązały się z trudnościami z przełknięciem kapsułki.

4.2.1.2 Zgony

W piśmiennictwie międzynarodowym nie odnaleziono badań klinicznych, w przebiegu których opisano by przypadki zgonów związanych przyczynowo z doustnym podaniem preparatów zawierających olej z wątroby rekina.

4.2.1.3 Inne ciężkie zdarzenia niepożądane

Nie dotyczy

4.2.1.4 Inne znaczące zdarzenia niepożądane

Nie dotyczy

4.2.2 Opisy

Nie dotyczy.

4.3 Oceny klinicznych badań laboratoryjnych

Nie dotyczy

4.4 Czynności życiowe, badanie lekarskie i inne obserwacje związane z bezpieczeństwem

Nie zaobserwowano istotnego wpływu oleju z wątroby rekina na objawy czynności życiowych.

4.5 Bezpieczeństwo w specjalnych grupach i sytuacjach

4.5.1 Czynniki wewnętrzne

Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu oleju z wątroby rekina na układ sercowo-naczyniowy, ryzyko stosowania preparatu nie jest zwiększone u chorych ze schorzeniami układu krążenia. Ze względu na farmakokinetykę, oleju nie należy stosować u chorych z niewydolnością wątroby wskutek jej marskości, guzów pierwotnych lub przerzutowych.

4.5.2 Czynniki zewnętrzne

W piśmiennictwie międzynarodowym brak jest danych dotyczących zależności między czynnikami zewnętrznymi takimi jak palenie tytoniu oraz zwyczaje żywieniowe a bezpieczeństwem stosowania oleju z wątroby rekina w postaci doustnej.

4.5.3 Interakcje leków

Tabela 6. Możliwe interakcje oleju z wątroby rekina i innych leków

Leki	Olej z wątroby rekinarodzaj interakcji
Leki antykoagulacyjne	Zwiększa działanie antykoagulantów
Warfaryna	Jednoczesne podawanie obu leków może wzmagać działanie warfaryny [21]
Simwastatyna	Może dojść do zaburzeń farmakokinetyki leku [22]

4.5.4 Stosowanie w okresie ciąży i laktacji

Badania i opracowania naukowe dotyczące zastosowania olejów rybich w okresie laktacji dotyczą przede wszystkim wielonienasyconych kwasów tłuszczowych szeregu n-3. W okresie ciąży NNKT n-3 przechodzą przez łożysko do organizmu płodu. Zapotrzebowanie na NNKT n-3 gwałtownie wzrasta po 31 tygodniu ciąży, kiedy zaczyna się aktywne tworzenie układu nerwowego, a ilość NNKT n-3 dostarczanych noworodkowi zależna jest od składu pokarmu otrzymywanego wraz z mlekiem matki. Stwierdzono, iż podawanie DHA kobietom w okresie laktacji ma korzystny wpływ na rozwój noworodka. Odnotowano także dodatnią korelację pomiędzy ilością przyjmowanego przez kobiety ciężarne kwasu DHA, a wagą urodzeniową, obwodem głowy oraz długością ciała noworodka. Wcześniaki pozbawione naturalnego mleka matki, ale karmione mieszankami z dodatkami DHA wykazały poprawę rozwoju ocenianą w skali Bayley'a [23]. Należy zwrócić uwagę na fakt niezaleconego przyjmowania skwalenu podczas ciąży i podczas karmienia piersią.

4.5.5 Przedawkowanie

Może wystąpić przy poziomie spożycia 35 mg/kg m.c. (100 kapsułek na dobę). W piśmiennictwie nie odnaleziono żadnych opisów dotyczących efektów przedawkowania preparatu.

4.5.6 Nadużywanie preparatu

W dostępnej literaturze brak jest badań sugerujących potencjalną zdolność oleju z wątroby rekina do wywoływania uzależnienia.

4.5.7 Odstawienie preparatu i efekt z odbicia

W piśmiennictwie międzynarodowym brak jest danych świadczących o istnieniu reakcji odstawienia oleju z wątroby rekina i efektu z odbicia.

4.5.8 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub zaburzenie sprawności umysłowej

Nie odnotowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych.

4.6 Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Dane dotyczące oleju z wątroby rekina (BioMarine^®570 ) po wprowadzeniu do obiegu leczniczego znajdują się w Module 5.

5 Piśmiennictwo

1. Lewkowicz P., Lewkowicz N., Tchórzewski H.: Przegląd piśmiennictwa dotyczącego przemian, działania oraz zastosowania farmakologicznego olejów rybich. Rola skwalenu, alkilogliceroli oraz niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych szeregu n-3 w modulowaniu mechanizmów odporności. Monografia na potrzeby Instytutu Leków.
2. Relas H: Metabolism of squalene in trigliceryde-rich lipoproteins in human, Department of Medicine University of Helsinki Academic dissertation, Helsinki 2001.
3. Relas H., Gylling H., Miettinen T: Fate of intravenously administered squalene and plant sterols in human subjects, Division of Internal Medicine, Department of Medicine, University of Helsinki, Fin-00029 HYKS Helsinki, Finland 2001.
4. Hodge L, Salome CM, Hughes JM, Liu-Brennan D, Rimmer J, Allman M, Pang D, Armour C, Woolcock AJ.: Effect of dietary intake of omega-3 and omega-6 fatty acids on severity of asthma in children. Eur Respir J. 1998 Feb;11(2):361-5.
5. Tchórzewski H., Głowacka E., Banasik M., Lewkowicz P.: Wpływ diety bogatej w związki alkiloglicerole, skwalenu oraz wielonienasyconych kwasów tłuszczowych szerego n-3 na niektóre zjawiska odporności naturalnej u zdrowych. Polski Merkuriusz Lekarski 105/2005.
6. Lewkowicz P, Lewkowicz N, Głowacka E, Tchorzewski H.: Rola alkilogliceroli, skwalenu i wielonienasyconych kwasów omega 3 w zwalczaniu infekcji bakteryjnych - modyfikacja naturalnych (wrodzonych) mechanizmów odporności. Problemy Ter Mon. 2002, 13, 163.
7. Guranska N., Lewkowicz P., Urbaniak B. i wsp.: Ocena skuteczności leczenia aft nawrotowych olejem z wątroby rekina w aspekcie badań klinicznych i immunologicznych. Pol Merk Lek, 2001, 63, 38.
8. Markowski A.: Wpływ preparatu BioMarine^®570 na przebieg kliniczny łuszczycy. Pomorskie centrum medycyny estetycznej. Toruń.
9. Tchórzewski H, Banasik M, Głowacka E, Lewkowicz P.: Modyfikujący wpływ niektórych składowych oleju z wątroby rekina na odporność naturalną u ludzi. Pol Merk Lek. 2002, 76, 329-32.
10. Pontes-Arruda A, Aragao AM, Albuquerque JD.: Effects of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in mechanically ventilated patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2006 Sep;34(9):2325-33.
11. Trojanowski Z., Markuszewki L., Kucharczyk P., Merenda M., Pawlicki L.: Czy olej z wątroby rekina tasmańskiego ma wpływ na nieswoistą odporność przeciw-infekcyjną u chorych na cukrzycę typu 2? I Klinika Chorób Wewnętrznych WAM w Łodzi. Prezentacja zjazdowa.
12. Hooper L, Thompson RL, Harrison RA, Summerbell CD, Moore H, Worthington HV, Durrington PN, Ness AR, Capps NE, Davey Smith G, Riemersma RA, Ebrahim SBJ: Omega 3 fatty acids for prevention and treatment of cardiovascular disease (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;(4):CD003177.
13. Sommerfield T, Hiatt WR.: Omega-3 fatty acids for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD003833. Review.
14. Calň L, Bianconi L, Colivicchi F, Lamberti F, Loricchio ML, de Ruvo E, Meo A, Pandozi C, Staibano M, Santini M.: N-3 Fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2005 May 17;45(10):1723-8.
15. Harris S.: Wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia. Medycyna po dyplomie, vol.15, nr 4/2006.
16. Dewey A, Baughan C, Dean T, Higgins B, Johnson I.: Eicosapentaenoic acid (EPA, an omega-3 fatty acid from fish oils) for the treatment of cancer cachexia. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD004597.
17. Brohult A.: Alkoksyglycerols and their use in radiation treatment. Acta Radiol Suppl. 1963,233.
18. Brohult A.: Reduced mortality in cancer patients after administration of alkoxyglycerols. Acta Obst. Gynecol. Scand. 1988, 65, 779-85.
19. Joy CB, Mumby-Croft R, Joy LA.: Polyunsaturated fatty acid supplementation for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD001257. Review.
20. Beckles Willson N, Elliott TM, Everard ML.: Omega-3 fatty acids (from fish oils) for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(3):CD002201.
21. Lewkowicz P, Banasik M, Głowacka E, Lewkowicz N, Tchórzewski H.: Modyfikujący wpływ dużych dawek preparatu oleju z wątroby rekina na polaryzację limfocytów T i funkcję neutrofili krwi, Pol. Merk. Lek., 2005, XIII, 108, 686-692.
22. McClaskey EM, Michalets EL.: Subdural hematoma after a fall in an elderly patient taking high-dose omega-3 fatty acids with warfarin and aspirin: case report and review of the literature. Pharmacotherapy. 2007 Jan;27(1):152-60.
23. McKenney JM, Swearingen D, Di Spirito M, Doyle R, Pantaleon C, Kling D, Shalwitz RA.: Study of the pharmacokinetic interaction between simvastatin and prescription omega-3-acid ethyl esters. J Clin Pharmacol. 2006 Jul;46(7):785-91.

Informacje o ekspercie

Prof. dr hab. n. med. Andrzej Pilc

1. Data i miejsce urodzin - 20. 04. 1948 r. w Łodzi

2. Przebieg nauki

1966 r. ukończona szkoła średnia /VIII Liceum im A. Asnyka w Łodzi/

1972 r. ukończony Wydział Lekarski Akademii Medycznej w Łodzi

3. Przebieg pracy zawodowej

• Kierownik Zakładu Neurobiologii w Instytucie Farmakologii PAN od 1992 r do chwili obecnej.
• Kierownik Zakładu Gospodarki Lekiem na Wydziale Ochrony Zdrowia, Collegium Medicum UJ w Krakowie, na stanowisku profesora nadzwyczajnego od 1996 r do chwili obecnej.
• Profesor, Instytut Farmakologii PAN od 1997.
• Adiunkt, Zakład Biochemii Instytut Farmakologii PAN od 1979.
• Adiunkt, Zakład Amin Biogennych PAN od 1978
• Asystent, Zakład Amin Biogennych PAN od 1972.

4. Uzyskane stopnie i tytuły naukowe

- 1978 r - doktorat (Akademia Medyczna w Łodzi)

- 1987 r - habilitacja (Akademia Medyczna w Łodz).

- 1997 r - tytuł profesora nadany przez Prezydenta RP - 1997 r.

- 2005 - członek korespondent Polskiej Akademii Umiejętności

5. staże naukowe

1. Węgry, Biological Research Center. Szeged, Międzynarodowy Kurs - Metody w Nowoczesnej Biologii, 1975-1976 (12 miesięcy)
2. Francja, LERS-Synthelabo, Paris, Prowadzenie badań w zakresie neurofarmakologii, 1982/83 (12 miesięcy)
3. USA, University of Texas, Medical School, Houston, Prowadzenie badań w zakresie neurofarmakologii, 1984/86 (25 miesięcy)
4. Kuwejt, Kuwejt University Medical School, Prowadzenie badań w zakresie neurofaramakologii, prowadzenie wykładów z farmakologii. 1992/94 (24 miesiące)
5. Antigua, University of Health Sciences, Antigua. Wykłady z Farmakologii dla studentów medycyny 11-12 2004.

6. Członek towarzystw:

1. Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego (Przewodniczący przez 2 kadencje Krakowskiego Oddziału Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego (19952001).
2. Polskiego Towarzystwa Badań nad Układem Nerwowym
3. Society for Neuroscience (USA) (1986-1999)
4. Society of Biological Psychiatry (USA) (1986-89)
5. New York Academy of Sciences (1985-1990)
6. European Neuroscience Association, od 1980
7. European Society for Neurochemistry, od 1980
8. International Brain Research Organization, od 1990
9. European college of Neuropsychopharmacology od 2006

7. Członkostwo Komitetów naukowych PAN

• Członek Komitetu Neurobiologii PAN od 2003

8. Redakcja czasopism naukowych

1. Zastępca redaktora Pharmacological Reports,
2. członek Bord of Editors Acta Neurobiologiae Experimentalis,
3. recenzent w: Acta Neurobiologiae Experimentalis, Biological Psychiatry, British Journal of Pharmacology, European Journal of Pharmacology, Journal of Neurochemistry, Neuropharmacology, Neuropsychopharmacology, Pharmacology Biochemistry and Behavior, Pharmacological Reports, Psychopharmacology.

9. Działalność organizacyjna i inne

1. członek Rad Naukowych:
   • Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie od 1991 r.
2. członek Komisji Nagród Wydziału lekarskiego PAU (od 2006 r)
   • Rady Wydziału Ochrony Zdrowia Collegium Medicum UJ w Krakowie od 1997
   • Rady Instytutu Zdrowia Publicznego. Wydziału Ochrony Zdrowia Collegium Medicum UJ w Krakowie od 1997
3. przewodniczący Wydziałowej Komisji ds. Badań Naukowych i Współpracy Międzynarodowej Wydziału Ochrony Zdrowia CMUJ (od 2000)
4. członek Stałej Komisji Rektorskiej Statutowo-Prawnej UJ (2005-2008)
5. członek Wydziałowej Komisji ds. Oceny Nauczycieli Akademickich, Zatrudnienia i Rozwoju Kadry, Wydziału Ochrony Zdrowia CMUJ (2005-2008)
6. członek Stałej Senackiej Komisji ds. Finansowania Badań Naukowych i Współpracy Międzynarodowej UJ (2005-2008)
7. organizator 2 Szkół Zimowych IF PAN
8. przewodniczący i organizator sympozjów i kongresów:
9. organizator sympozium "Excitatory amino acids and antidepressant actions" na World Congress of Biological Psychiatry, Nicea 1997.
10. organizator symposium "Metabotropic Glutamate Receptors; neurotoxicity neuroprotection and therapeutic perspectives" na 4^thInternational Congress of the Polish Neuroscience Society, Gdańsk 1999.
11. organizator symposium "Excitatory Amino acids and brain diseases" w czasie 5^thSONA Conference, Nairobi, Kenya, 2001
12. organizator sympozium "receptor for metabotropic Exciatatory Amino Acids as targets for developments of drugs" w czasie 7^thinternational Congress on Excitatory Amino Acids, Wiedeń, 2001
13. przewodniczący komitetu organizacyjne i naukowego XIV Międzynarodowego Kongresu Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego, Kraków 2001
14. organizator sympozjum "Metabotroic glutamate receptors as therapeutic targets" w czasie XV Międzynarodowego Kongresu Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego w Poznaniu 2004.
15. organizator sympozium Metabotropic Glutamate Receptors: Role in Neurodegeneration and Neuroprotection, na 7^thInternational Congress of the Polish Neuroscience Society, Kraków 2005,
16. organizator sympozium "Metabtropic glutamate receptors" w czasie 9^thinternational Congress on Excitatory Amino Acids, Wiedeń, 2005.
17. organizator "Brainstorming session" pt. "Anxiety viewed as GABA-ergic and glutamatergic disbalance" na 19 Kongresie ECNP, Paryż 2006.
18. wykłady na zjazdach krajowych 28
19. wykłady na zjazdach zagranicznych 32: 1975-Budapeszt; 1979- Oxford; 1980 Bled; 1981- Okayama; 1982- Jerozolima; 1983- Les Arc; 1984- Paryż; 1987- Budapeszt; 1988- Kalkuta; 1989- Chandigar; 1990- Bombay; 1993- Marsylia; 1995- Budapeszt; 1996- Martin, Taormina; 1997 - Cape Town, Nicea; 1998- Martin, Bonn; 1999- Dakar, Bazylea, 2001- Nairobi, Wiedeń, Bazylea; 2002 - Taormina; 2004- Heidelberg, Strasbourg; 2005- Cape Town, Amsterdam, Wiedeń, Taormina; 2006- Paryż, Szeged.
20. Promotor 6 prac doktorskich obronionych i 3 otworzonych przewodów doktorskich (Doktoraty, Krzysztof Tokarski, Jarosław Aronowski, Beata Legutko, Tadeusz Frankiewicz, Agnieszka Pałucha, Michał Treliński).
21. Nagrody FNP 5 pracowników kierowanego przeze mnie Zakładu Neurobiologii IF PAN w Krakowie (wszyscy pracownicy naukowi przed doktoratem tj.: Krzysztof Tokarski, Agnieszka Pałucha (dwukrotnie) Piotr Brański (dwukrotnie), Bernadeta Szwczyk (dwukrotnie ) i Joanna Wierońska (dwukrotnie) uzyskało Stypendia Fundacji Nauki dla młodych naukowców.

10. publikacje

Liczba publikacji: - 203

- w tym: oryginalnych opublikowanych w pismach znajdujących się

na liście "filadelfijskiej" (indeksowanych w Current Contents/Life

Sciences, CC) oraz poglądowych, w pismach indeksowanych w CC - 131

- prac poglądowych i przeglądowych w języku polskim, rozdziałów

w książkach i podręcznikach - 72

- komunikatów zjazdowych - 190

- Całkowita liczba publikacji i komunikatów naukowych-393

11. Indeks cytowań

liczba cytowań do końca września 2006 r. - 2203

12. Łączny "impact factor" pełnych publikacji - 268.2

13. Współczynnik H (za ostatnie 10 lat) - 21

14. Nagrody naukowe

1. Rok 1980, za Badania nad rola histaminy w mózgu (Nagroda Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego dla młodych naukowców)
2. Rok 1982, za Badania nad rola receptorów adrenergicznych w mechanizmach działania leków przeciwdepresyjnych (Nagroda Wydziału Nauk Medycznych PAN)
3. Roka 1986, za Badania nad wpływem elektrowstrząsów na receptory monoaminergiczne (Nagroda Wydziału Nauk Medycznych PAN)
4. Rok 1987, Nagroda im Supniewskich za prace habilitacyjną
5. Rok 2000, za Badania nad związkiem I grupy mGluR z mechanizmami działania leków przeciwdepresyjnych (Nagroda Wydziału Nauk Medycznych PAN)
6. Rok 2003, Koncepcja mechanizmu przeciwlękowego i przeciwdepresyjnego ligandów receptorów metabotropowych dla pobudzających aminokwasów (Nagroda PAU im T. Browicza).
7. Rok 2004, Nagroda Złotej Kukułki za publikacje o cytowaniach Polskich naukowców- Rektor Akademii Medycznej w Warszawie,
8. Rok 1999 (dwukrotnie), 2000, 2001, 2002, 2004 (dwukrotnie), 2005, 2006 - nagrody Dyrektora IF PAN za najlepsze prace w Instytucie

15. Własne granty badawcze, otrzymane na podstawie konkursu:

-1992 1995 (Nr 6 6351 92 03) Kierownik

- 1995 - 1998 (Nr 641/P05/95.09) Kierownik

- 1999 - 2002 (Nr Nr 4P05a 091 17) Kierownik

- 2000 - 2002 (Nr 6 P05A 118 21)- Promotorski

- 2001 - 2003 (Nr 6 P05A 118 21) Promotorski

- 2003 - 2006 (Nr 3P05A 07725) Kierownik

- 2006 2009 Kierownik -Grant Fundacji Polpharma na Rzecz Rozwoju Farmacji i Medycyny. Wykonawca lub główny wykonawca 5 innych grantów KBN

16. Odznaczenia:

Złoty Krzyż Zasługi 2004

17. Osiągnięcia dydaktyczne:

• wykłady i seminaria prowadzone ze studentami Wydziału Ochrony Zdrowia Collegium Medicum UJ w (I i II rok studiów), z zakresu farmakologii ogólnej i gospodarki lekiem
• szkolenia podyplomowe farmaceutów w zakresie postępów psychofarmakologii przedklinicznej i klinicznej
• recenzje prac doktorskich (7) i habilitacyjnych (1)
• szkolenie doktorantów w IF PAN z dziedziny farmakologii
• wykłady z farmakologii dla studentów Medical University of Antigua

18. Hobby

• Alpinizm, (szereg wspinaczek w Tatrach oraz Alpach, górach Iranu, Górach Skalistych, górach Alaski, Himalajach i Karakorum)
• Naukometria - szereg opracowań na temat cytowań polskich badaczy

Kraków, 10.10.2006. Prof. dr hab. n. med.Andrzej Pilc

19. Spis publikacji za ostatnie 2 lata

161. A. Pałucha, E. Tatarczyńska, P. Brański, B. Szewczyk, J.M. Wierońska, E. Chojnacka-Wójcik, Nowak. G., A. Pilc. Group III mGlu receptor agonists produce anxiolytic- and antidepressant-like effects after central administration in rats. Neuropharmacology, 2004, 46. 151-159.
162. J.M. Wierońska, M. Śmiałowska, P. Brański, F.Gasparini, A. Pałucha, A. Kłodzińska, A. Pałucha, B. Szewczyk, E. Chojnacka-Wojcik, A. Pilc. In the Amygdala Anxiolytic Action of mGlu5 Receptors Antagonist MPEP Involves Neuropeptide Y but not GABAA Signaling. Neuropsychopharmacology, 2004, 29, 514-521.
163. Nowak G, Legutko B, Szewczyk B, Papp M, Sanak M, Pilc A. Zinc treatment induces cortical brain-derived neurotrophic factor gene expression. Eur J Pharmacol. 2004, 492,57-59.
164. Kawalec, P.,Pilc A., Analiza kosztów leczenia powikłań cukrzycy poniesionych przez płatnika w Polsce w 2002 roku. Diabetologia Praktyczna, 2004, 5, 9-14.
165. Kawalec, P.,Pilc A. Refundacja w wybranych krajach Europy Środkowowschodniej. Menadżer Zdrowia, 2004, 1, 128-134.
166. Kawalec, P.,Pilc A. Ocena wiarygodności badania farmakoekonomicznego cz 2. Lek w Polsce, 2004, 3, 115-120.
167. Poleszak E., Szewczyk B., Kędzierska, W., Wlaź, P., Pilc A, Nowak G., Antidepressant and anxiolytic-like activity of magnesium in mice. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004, 78, 7-12.
168. A. Klodzinska, E. Tatarczyńska, E. Chojnacka-Wójcik, G. Nowak, N. D.P.Cosford,A. PilcAnxiolytic-like effects of MTEP, a potent and selective mGlu5 receptor antagonist does not involve GABAAsignaling. Neuropharmacology, 2004, 47, 342-350.
169. Kawalec P. Pilc A. Analiza kosztów kuracji antybiotykowej w ambulatoryjnym leczeniu ostrego zapalenia gardła u dzieci. Pediatria Współczesna t.5 (3): 173-176
170. Kawalec P.Pilc A. Ocena wiarygodności badania farmakoekonomicznego. Lek w Polsce 2003; 13 (12): 32-38
171. Kawalec P.Pilc A. Zasady refundacji nowych procedur medycznych w wybranych krajach Europy. Lek w Polsce 2004; 14 (11); 25-33
172. Kawalec P. Treliński MPilc A. Analiza procedury leczenia udaru mózgu w przebiegu cukrzycy 1 i 2 typu w Polsce z perspektywy swiadczeniodawcy. Medycyna Metaboliczna, tom VIII, nr 2, str. 19 22
173. Kielar M, Kawalec P.Pilc A. Polski rynek farmaceutyczny w zjednoczonej Europie. Lek w Polsce 2004; Vol 14; nr 4 (162): 63-73
174. Kawalec P, Pilc A. Nowoczesne metody racjonalizacji wydatków na leczenie. Koszyk świadczeń gwarantowanych. Standardy medyczne 2004; Vol 1 (5): 618-621
175. Pilc A., Ocena dokonań instytucji naukowej poprzez analizę cytowań na przykładzie Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie. Nauka, 2004, 2, 149-153.
176. Pilc A. Podstawowy Wskaźnik jakości. Forum Akademickie, 2004, 7-8, 40-43
177. Agnieszka Pałucha, Piotr Brański,Andrzej Pilc.Selective mGlu5 receptor antagonist MTEP attenuates naloxone induced morphine withdrawal symptom., Pol.J.Pharmacol, 2004, 56, 863-866.
178. Katarzyna Stachowicz, Kinga Kłak, Aleksandra Kłodzińska, Ewa Chojnacka-Wojcik, Andrzej Pilc, Anxiolytic-like effects of PHCCC an allosteric modulator of mGlu4receptors in rats. Eur. J.Pharmacol., 2004, 498, 153- 156
179. J.M. Wierońska, Stachowicz K M, , A. Kłodzińska, A. Śmiałowska. A. Pilc.: Intraamygdaloid administration of BIBO 3304 increases water intake and extends anxiolytic effects. Pol J Pharmacol. 2004,56, 867-70.
180. Śmialowska, M., Wieronska, J.M., Branski, P.Pilc A. MPEP, mGlu5 receptor antagonist, regulates NPYmRNA expression in hippocampal and amygdalar neurons. Pol J Pharmacol 2004, 56: 709-18.
185. Ossowska K, Konieczny J, Wolfarth S, Pilc A (2005) MTEP, a new selective antagonist of the metabotropic glutamate receptor subtype 5 (mGluR5), produces antiparkinsonian-like effects in rats. Neuropharmacology 49:447-455
186. Palucha A, Branski P, Szewczyk B, Wieronska JM, Klak K, Pilc A (2005) Potential antidepressant-like effect of MTEP, a potent and highly selective mGluR5 antagonist. Pharmacol.Biochem.Behav. 81:901-906
187. Palucha A, Pilc A (2005) The involvement of glutamate in the pathophysiology of depression. Drug News Perspect. 18:262-268
188. Poleszak E, Wlaz P, Kedzierska E, Radziwon-Zaleska M, Pilc A, Fidecka S, Nowak G (2005) Effects of acute and chronic treatment with magnesium in the forced swim test in rats. Pharmacol.Rep. 57:654-658
189. Poleszak E, Wlaz P, Szewczyk B, Kedzierska E, Wyska E, Librowski T, Szymura-Oleksiak J, Fidecka S, Pilc A, Nowak G (2005) Enhancement of antidepressant-like activity by joint administration of imipramine and magnesium in the forced swim test: Behavioral and pharmacokinetic studies in mice. Pharmacol.Biochem.Behav. 81:524-529.
190. Nowak G., A. Pilc., Antidepressant-like activity of zinc. Journal of Science & Technology, 2005, 1, 68-71
191. Banasik, T Andrzej Jasinski, ANDRZEJ Pilc, Katarzyna Majcher, Paweł Brzegowy. Application of MR diffusion anisotropy imaging for the assessment of MPEP neuroprotection effects on the rat spinal cord injuryin vivo.Pharmacol Rep., 2005, 6, 681-686
192. Stachowicz, K., Kinga Kłak, Andrzej Pilc, Ewa Chojnacka-Wójcik. Lack of the antianxiety-like effect of (S)-3,4-DCPG, an mGlu8 receptor agonist, after central administration in rats. Pharmacol Rep., 2005, 57, 656-660
193. Nowak G., Szewczyk B., Pilc A. Zinc and depression. An update.Pharmacol. Rep.2005, 57, 713-718
194. Kawalec P, Kielar M, Pilc A. Farmakoekonomika leczenia nadciśnienia tętniczego w przebiegu cukrzycy. Advances in clinical and experimental medicine 2005; Vol 14: 29
195. Kawalec P, Pilc A. Ocena kosztów suplementacji potasu przy pomocy dwóch wybranych preparatów o przedłużonym uwalnianiu (Kalipoz oraz Kaldyum). Standardy medyczne 2005; 2 (2): 1478-1484
196. Kielar M, Kawalec P., Pilc A. Europejski rynek leków biotechnologicznych. Lek w Polsce 2005; 7 (15): 39-4
197. Nowak G., Pilc A. Poleszak E. Współczesna farmakoterapia lęku i depresji.Farmac. Pol. 2005,20, 949-957
198. Pilc A., Nowak G. GABA-ergic hypotheses of anxiety and depression: Focus on GABA-B receptor.Drug Today, 2005, 41, 755-766.
199. Kłak, K., Pałucha A, Brański P, Sowa M, Pilc A. Combined administration of PHCCC, a positive allosteric modulator of mGlu4 receptors and ACPT-I, mGlu III receptor agonist evokes antidepressant-like effects in rats. Amino Acids, 2006, E. pub. PMID 17020774
200. Ossowska K, Konieczny J, Wardas J, Pietraszek M, Kuter K, Wolfarth S, Pilc A. An influence of ligands of metabotropic glutamate receptor subtypes on parkinsonian-like symptoms and the striatopallidal pathway in rats. Amino Acids, 2006, E. pub. PMID 16699817.
201. Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamiolo, L., Nowak, G., Pilc, A., 2006. Effect of MPEP treatment on brain-derived neurotrophic factor gene expression. Pharmacol. Rep. 58, 427-430.
202. Nowak, G., Partyka, A., Palucha, A., Szewczyk, B., Wiero ska, J.M., Dybala, M., Metz, M., Librowski, T., Froestl, W., Papp, M., Pilc, A., 2006. Antidepressant-like activity of CGP 36742 and CGP 51176, selective GABAB receptor antagonists, in rodents. Br. J. Pharmacol. E.pub. PMID 16921399.
203. Szewczyk B., Sowa M., Czupryn A., Wieronska J.M., Branski P., Sadlik K., Opoka, W., Piekoszewski, W., Smialowska, M., Skangiel-Kramska, J., Pilc, A., Nowak, G., 2006. Increase in synaptic hippocampal zinc concentration following chronic but not acute zinc treatment in rats. Brain Res. 1090, 69-75.
204. Stachowicz, K., Chojnacka-Wójcik, E., Kłak, K., Andrzej Pilc, Anxiolytic-like effect of group III mGlu receptor antagonist is serotonin-dependent. Neuropharmacology. 2006 Oct 2; E. pub. PMID 17020774.

Kraków, 02.02.2007 Prof. dr hab. n. med. Andrzej Pilc